许洁教授：粒缺伴发热患者的经验性治疗新策略

编者按：中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。在近期举办的“第四届上海自体造血干细胞移植临床应用研讨会暨自体造血干细胞移植临床应用培训班”上，上海交通大学医学院附属第九人民医院许洁教授介绍了“粒缺伴发热患者的经验性治疗新策略”，《肿瘤瞭望-》特整理课件内容，以飨读者。

粒缺伴发热患者治疗现状和挑战

超过80%的血液肿瘤患者化疗后会发生与粒缺有关的发热[1]。众多血液病会导致发生粒缺伴发热，如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、非霍奇金淋巴瘤、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等。⾎液肿瘤患者粒缺伴发热常有较⾼的死亡率，其⾎流感染（BSI）的相关死亡率达7.1％～42％[1]。⾎液系统肿瘤粒缺伴发热患者最常⻅的感染部位依次为肺（49.5%）、上呼吸道（16.0%）、肛周组织（9.8%）、⾎流（7.7%）[2]。

我国粒缺伴发热患者感染比例高，但微生物学证据难获得。⼀项多中⼼、前瞻性、观察性研究由国内11家⾎液病中⼼参与，共纳⼊1139例成⼈⾎液系统疾病患者，记录项⽬包括患者⼀般特点、诊断、治疗⽅法、危险因素、临床特征、微⽣物学特征、抗感染治疗⽅案及⽣存情况。结果显示，784例次粒缺伴发热中，不明原因发热253例次（32.3%），临床证实的感染429例次（54.7%），微⽣物学证实的感染102例次（13.0%）[2]。

粒缺伴发热的初始经验性治疗的个体化评估要求

早期经验性治疗对于粒缺伴发热患者至关重要。粒缺伴发热的初始经验性治疗，应根据危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流⾏病学数据及临床表现复杂性对患者进⾏个体化评估。其中危险分层包括⾼危和低危患者，⾼危患者必须住院治疗，不符合低危标准的患者均应按照⾼危患者进⾏处理。耐药危险因素包括患者有耐药病原菌定植或感染病史、接触过⼴谱抗菌药物、重症疾病、院内感染、⻓期和(或)反复住院、留置导管、⽼年患者及重症监护病房患者。

研究显示，革兰阴性菌耐药率的上升与粒缺伴发热患者死亡率的增加密切相关[3]。国内数据显示，粒缺伴发热患者病原菌以⾰兰阴性菌（66.7%）为主[4]。在革兰阴性菌中，肠杆菌科是我国粒缺伴发热患者的常见致病菌[5]。我国2022年CHINET数据显示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯的耐药率正逐年升高[6]。我国流⾏的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）碳⻘霉烯酶基因以肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）和新德里金属β-内酰胺酶（NDM）为主[7]。

耐药感染发病率高、死亡威胁大，形势严峻。研究显示，耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的血流感染（BSI）与患者⾼死亡⻛险显著相关（）[8]。国内已上市药物中，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)/CRKP对⼤部分药物耐药，亟需新型抗菌药物缓解当前窘境[9]。同时，权威专家共识推荐，联合治疗是革兰阴性菌感染的重要治疗策略[10-11]。而理想的联合抗菌药物需要具备抗菌谱广、强效安全、耐药率低和协同无拮抗的特点。

新型抗菌药物为患者提供更有⼒的治疗武器

作为全球首个氟环素类抗菌药物，依拉环素通过对核⼼D环的独特修饰，具有更强的抗菌活性，并能有效改善药物的渗透性、改善组织分布、改善药物在体内的代谢稳定性。该药物抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的革兰阳性菌、革兰阴性菌等。

依拉环素对临床常见多重耐药（MDR）菌显示了强大的体外抗菌活性。全球药敏数据(2017～2020)显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等具有良好的体外抗菌活性，显著优于替加环素[12]。另有研究显示，依拉环素对CRE和CRAB的体外活性强于奥马环素[13-14]。此外，依拉环素对大环内酯类、四环素类和/或氟喹诺酮类耐药的非典型病原体(包括肺炎支原体)亦具有良好的体外抗菌活性[15]。

对CRE和CRAB联合药敏研究显示，依拉环素与多种药物显示出协同作用。针对CRAB，依拉环素与亚胺培南，协同率达55%；针对耐碳青霉稀大肠埃希菌（CREC），依拉环素与多黏菌素B联合协同率最⾼，为35%；其次为亚胺培南和阿⽶卡星；针对CRKP，依拉环素与多黏菌素B联合协同率最⾼，为30%；其次为阿⽶卡星和头孢他啶，分别为25%和20%[16]。

依拉环素组织浓度高，使用推荐剂量治疗，可以达到较高的治疗成功率。一项II期研究显示，使用当前推荐剂量的依拉环素（1.0mg/kgq12h和1.5mg/kgq24h）治疗的游离药物浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（fAUC/MIC）≥1.87时，临床成功率为100%[17]。另一项II期研究显示，接受依拉环素1.0mg/kg治疗组中位退热时间最低，为15.7h。提示依拉环素可更快起效、缓解临床症状[18]。

从Ⅱ/Ⅲ期临床研究到全球多项真实世界研究均证实，依拉环素疗效可靠，耐受性良好。一项回顾性观察研究对依拉环素的临床疗效和安全性进行了真实世界评估，结果显示依拉环素治疗的临床缓解率达94%，包括使2例菌⾎症患者达到临床缓解，中位疗程26天；而且患者耐受性良好，主要不良反应为恶⼼(4%)，⽆患者因此停药[19]。一项多中⼼、回顾性观察研究则探讨了依拉环素治疗复杂性感染的真实世界经验，结果显示患者30天⽣存率(主要终点)和⽆复发率分别为80%、92.7%，耐受性良好，⽆艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻发⽣[20]。此外，美国一项为期4年的多中心、回顾性、队列研究结果显示，依拉环素治疗MDR感染患者临床成功率为75.7%，30天存活率可达94.7%[21]。

因此，依拉环素已成为经验性治疗包括碳青霉烯类耐药在内的MDR革兰阴性菌感染的推荐方案。ESCMID指南(2022)[22]指出，对于MDR阴性菌感染，依拉环素是具有治疗潜⼒的新型抗菌药物之⼀。IDSA耐药⾰兰阴性菌感染治疗指南(2022)[23]表示，可使⽤依拉环素进⾏治疗的CRE感染包括：（1）尿路外感染：对厄他培南、美罗培南耐药，耐药机制表型鉴定结果为阴性或未做；（2）KPC阳性（或碳⻘霉烯酶阳性但具体类型未知）；（3）⾦属酶阳性（NDM、VIM、IMP）；（4）OXA-48样碳⻘霉烯酶阳性。

参考文献：

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[2]闫晨华,等.中华⾎液学杂志.2016,37（3）:177-182.

[3]KaraAliR,;99(8):1925-1932.

[4]朱骏,等.中华⾎液学杂志,2017,38（11）:945-950.

[5]ZhangY,;13:903-910.

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[10]中国碳⻘霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志,2021,101(36):2850-2860.

[11]⼴泛耐药⾰兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2017,17(1):82-93.

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[21]KunzCoyneAJ,,2023.

[22];28(4):521-547.

[23]InfectiousDiseasesSocietyofAmericaantimicrobialresistanttreatmentguidance:gram-negativebacterialinfections.

许洁教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院感染科主任、主任医师、教授

中华医学会上海病毒学分会委员

中华医学会上海传染与寄生虫分会委员

中华医学会上海肝病分会委员

中国医师协会感染科医师分会委员

2002年以访问学者身份赴以色列特拉维夫大学医学院附属医院，从事感染性疾病的诊断和治疗以及免疫机制的研究

2007年赴美国佛罗里达大学医学院病理与免疫实验系，从事感染性疾病的分子免疫学机制的研究